摘要

胃食道靜脈曲張出血是肝硬化常見且嚴重的併發症之一,導因於門脈高壓的產生。肝硬化患者於內視鏡診斷之初,約 50% 的患者已經有胃食道靜脈曲張的存在,有 25-40% 的患者可能會發生急性出血,且發生出血時的死亡率可高達 30%。

常見治療方式包括藥物治療 ( vasopressin 和 somatostatin 及其類似物 )、內視鏡治療及分流手術。藥物及內視鏡結紮術合併治療建議用於急性出血治療及預防再出血;而非選擇性的 β 接受器阻斷劑則為預防中大型靜脈曲張第一次出血的建議用藥。

前言

肝臟的血流供應相當獨特,25% 肝動脈及 75% 肝門靜脈提供,當肝硬化造成肝門靜脈高壓 ( portal hypertension ) 時,血液會回流至胃食道靜脈而產生曲張;當肝門靜脈與肝靜脈間的壓力差 ( hepatic venous pressure gradient, HVPG ) 高於 12 毫米汞柱時,就容易有出血的危險。

流行病學

肝硬化患者於診斷確立之初,約 50% 的患者已經有胃食道靜脈曲張的存在,並與疾病嚴重度成正比;在 Child A 僅 40%,而 Child C 則高達 85%;在未發生靜脈曲張患者會以每年 8% 發展,而小型曲張也以每年 8% 發展為大型曲張;約 25-40% 的肝硬化病患會發生急性出血,每年發生率約 5-15% ,發生出血時的死亡率則高達 30%,並於出血後一年內有高達 70% 會發生再次出血。

病因學

肝硬化時,肝內纖維化及再生結節的結構性改變,導致肝內循環的血管擴張物質一氧化氮 ( nitric oxide, NO ) 表現不佳,和血管收縮物質內皮素 ( endothelin ) 過度表現的功能性變化,造成肝內血管阻力上升;另外腹部一氧化氮不正常增加,造成週邊小動脈舒張,使內臟血流量增加,導致肝門靜脈血流增加,進而形成肝門靜脈高壓;為了紓解過度上升的壓力,因此連通肝門系統外相對壓力較小的血管形成側枝循環。隨著肝硬化及門脈高壓的惡化,或胃酸逆流的化學性刺激,及食物經過的機械性刺激,導致靜脈曲張處破裂而造成大量出血。

臨床表徵及診斷

靜脈曲張出血好發於賁門上方3-5公分內,常以吐血及解黑便或血便表現,於嚴重時可能因失血過多導致休克,其他症狀包括頭暈、臉色蒼白、心跳呼吸過快、血壓下降等。診斷方法主要是內視鏡檢查 ( esophagogastroduodenoscopy, EGD ),了解靜脈曲張的位置 ( 胃或食道 )、大小及是否有紅色標記 ( red color sign ),評估症狀是否危急或有再出血的情形。根據美國肝病研究會 ( AASLD ) 的治療指引,建議肝硬化病人應接受內視鏡檢查來篩檢是否有胃食道靜脈曲張;若初期肝硬化病患建議至少每三年追蹤一次,若已發生代償功能失效,建議立刻做檢查並每年追蹤。

治療與預防

依藥物治療、非藥物治療及合併治療來討論。

㈠ 藥物治療

分三個部份探討,分別是初級預防 ( 靜脈曲張的第一次出血 )、急性出血治療及次級預防 ( 靜脈曲張的再次出血 )。

⑴ 初級預防

① 非選擇性β接受器阻斷劑:

目前臨床上最常使用的藥物,藉由抑制 β1 接受器減少病患心跳及博出量,及抑制 β2 接受器減少內臟血流,進而減少肝門靜脈壓,減緩胃食道靜脈曲張的惡化;根據研究指出,可降低第一次出血發生率及減少死亡率。非選擇性 β 接受器阻斷劑,如 propranolol、nadolol,應小劑量開始使用,且依腎功能調整劑量,建議開始劑量為 propranolol 20 mg 一天 2 次,或 nadolol 每天40 mg,於開始服用後 1-3 個月內仔細調整劑量,控制病患心跳在每分鐘 55-60 次,或休息狀態下心跳次數比治療前減少 25%。其他相關研究也發現能減少小型曲張進行至大型曲張的機率,卻無法預防曲張的形成。根據 AASLD 建議,在尚未出血過的小型曲張,若出血風險不高,β接受器阻斷劑是否可以減少出血的機率,目前尚無定論。在有出血風險及中大型的曲張,建議優先使用 β 接受器阻斷劑,來預防第一次出血。

② 硝酸鹽類:

利用擴張血管平滑肌使肝門靜脈壓降低,於初級預防上的使用頗具爭論性。Isosorbide-5-mononitrate 是唯一經臨床隨機試驗發現可降低 HVPG 及預防出血,並增強 propranolol 的效果。其適合年齡小於50歲且肝臟代償功能良好的患者,初始劑量為 20 mg每天 2 次,若病患可耐受,於一週後可增至每天 3 次。但後續研究發現,單獨使用時造成死亡率上升,因此 AASLD 不建議用於第一次出血的預防。

⑵ 急性出血治療

急性出血時,應緊急給予點滴或輸血以維持血壓穩定,並開始預防性抗生素,當生命徵象穩定後,再進行藥物及非藥物治療 ( 治療流程如圖一 )。

圖一 胃食道靜脈曲張急性出血治療流程

 

① 血管加壓素及其類似物:

⒈ Vasopressin:可直接造成門脈系統側枝循環血管收縮,減少內臟血流達到止血效果,初步止血率可達60%。臨床使用時,因半衰期短需持續輸注,建議用法為初始劑量 0.2-0.4 U/min,並以每小時增加 0.2 U/min 的劑量直到出血被控制,最大建議劑量是 0.8 U/min,於出血控制後12小時將劑量減半使用,給藥時間不建議超過72小時。由於無法降低短期再出血及延長存活率,且造成心臟血管收縮,增加心肌梗塞及其他組織缺血的可能性,因此目前較少使用。但可加上 nitroglycerin 40-400 mcg/min 的使用,來減少 vasopressin 引起的副作用,達到更好的止血效果。

⒉ Terlipressin:為半合成血管加壓素類似物,於體內代謝變成 lysine 血管加壓素,因半衰期較長且可直接靜脈注射,因此目前廣為使用。藉由收縮腹腔內小血管來降低肝門靜脈壓,在臨床上可見 HVPG 下降及胃食道靜脈曲張壓力下降,止血率可達80%,為目前唯一臨床試驗證實可明顯提升止血率、存活率及改善預後的藥物;根據 2003 年 Ioannou 等人的研究,比較 terlipressin 與安慰組,發現可以顯著降低死亡率 ( 相對風險為0.66,95%信賴區間為0.49-0.88 );在臨床使用上,起始劑量2 mg 後每4-6小時靜脈注射 1-2 mg,約使用 24-36 小時即有明顯效果。與 vasopressin 相比,其半衰期較長不須連續輸注較為方便,且副作用較為少見。與 octreotide 比較,依據目前的研究報告,受限於試驗樣本數太小,無法證實是否有差異存在。

② 體抑素及其類似物:

⒈ Somatostatin:藉由抑制人體血管擴張物質的釋放,例如:vasoactive intestinal peptide ( VIP )、glucagon、secretine、gastrin、serotonin、motilin 等,使內臟血管收縮減少肝門靜脈血流,來減低肝門靜脈壓;相關研究顯示,對側枝循環血管無直接收縮的效果,且對存活率無顯著影響。其缺點為半衰期甚短,因此需連續點滴輸注;臨床使用建議劑量為 250 mcg 靜脈給藥,再以 250 mcg/hr 持續靜脈滴注。

⒉ Octreotide:為長效合成的類似物,可降低 HVPG,但無法調降食道靜脈曲張壓力,在臨床使用上,建議劑量為 50-100 mcg 靜脈給藥,再以 25-50 mcg/hr 持續靜脈滴注方式給予 18 小時至 3-5 天。相關研究發現,octreotide 及 somatostatin 比 vasopressin 止血效果好且較少副作用 ( 藥物比較如表一 )。

表一 胃食道靜脈曲張急性出血治療藥品比較表

學名 Vasopressin Terlipressin Somatostatin Octreotide
商品名 Pitressin Glypressin Somatosan Sandostatin
劑型規格 20 U/mL/amp 1 mg/vial 3 mg/amp 0.1 mg/mL/amp
常用劑量 初始劑量 0.2-0.4 U/min,以每小時增加 0.2 U/min 的劑量直到出血被控制,最大建議劑量是 0.8 U/min。給藥時間不建議超過 72 小時。 2 mg 靜脈給藥,之後每 4-6 小時靜脈注射 1-2 mg,最多使用 72 小時。 250 mcg 靜脈給藥,再以 250 mcg/hr 持續靜脈滴注。( 約3.5 mcg/kg/hr ) 50-100 mcg 靜脈給藥,再以 25-50 mcg/hr 持續靜脈滴注。
排除半衰期 10-20 mins 51-66 mins 1-3 mins 90-100 mins
作用時間 30-60 mins 2-10 hrs N/A 100 mins
穩定性及配伍禁忌 可溶於 NS 與 D5W 溶於 5 毫升 NS 稀釋後儘速使用,若未使用,需冷藏並於 12 小時後丟棄。 可溶於 NS,不建議溶於葡萄糖或果糖溶劑。注射劑應於注射前再調配。 可溶於 NS 與 D5W 中,但溶於 D5W  中會影響糖類平衡,因此建議以 NS 稀釋;最低所需容積為 50-60 毫升。
副作用 增加血壓、腹部抽痛、蕁麻疹、支氣管收縮、顫抖 腹部抽痛、頭痛、暫時性蒼白、增加動脈壓 噁心、嘔吐、潮紅 心律不整、心跳變慢、高血糖、低血糖、急性胰臟炎、腹瀉、腹痛
健保規範 最長以 3 天為原則 最長以 3 天為原則
健保價格 325 元/支 1486 元/支 2205 元/支 441元/支

 

⑶ 次級預防

非選擇性 β 接受器阻斷劑為預防再出血的建議藥物,根據研究顯示可降低再出血風險及死亡率。建議初始劑量 propranolol 20 mg 一天 3 次,或 nadolol 每天 20-40 mg 長期服用,只要病患能耐受低血壓、心跳變慢、倦怠感等副作用,劑量應調整至最高耐受劑量,且不要任意停藥,否則易造成反彈性再出血,藥物治療成功前提,則是使 HVPG 降低 20% 以上,或降到  12 mmHg 以下。

㈡ 非藥物治療

⑴ 內視鏡治療

包括將硬化劑打在靜脈曲張處或周圍部位的硬化治療,及用橡皮套環套住曲張底部的內視鏡結紮術;相關研究顯示,結紮術的副作用較小且預防效果佳,其存活率和使用藥物預防效果相當,可作初級預防的替代療法。另在急性止血療效方面,兩者皆高達 95%,但僅將出血點止住,無法改善門脈高壓,所以再出血的機率達 50%,但結紮術的再止血率及副作用都較硬化治療低,因此急性出血時較為建議採用。於再出血方面,則建議採用結紮術每 1-2 星期作 1 次,直到所有曲張消失為止,並於消失後 1-3 個月進行內視鏡檢查,之後每 6-12 個月再做追蹤檢查。

⑵ 食道氣球止血術

將含有氣球的橡皮管放於食道及胃,打入空氣讓氣球膨脹來壓迫出血點,止血率達 80%,因可能造成嚴重併發症產生,死亡率高達 20%,目前僅建議在急性出血時使用,且不超過 24 小時。

⑶ 門靜脈分流

利用手術將肝門靜脈與下腔靜脈或其他靜脈做分流,降低肝門靜脈壓進而止血。但易發生肝昏迷,因此在內視鏡及藥物治療無效,且肝硬化嚴重度在 Child A 並身體狀況尚可時才使用。新的方法是經頸靜脈肝內肝門造流術 ( transjugular intrahepatic portasystemic stent-shunt, TIPS ),經頸靜脈放置導管進入肝臟,並將支架置於肝門靜脈與肝靜脈間,創造新的人工血管通路,減少門靜脈壓力以控制出血,僅在內視鏡及藥物治療無效時,並考慮接受肝臟移植時使用,但也用於肝硬化嚴重度為 Child A 發生再出血的病患。

㈢ 合併治療

血管加壓素或體抑素合併內視鏡結紮術治療是急性出血時最適當的方法,若再出血危險較高時,可使用藥物治療長達5天;相關研究發現,合併治療可改善初期出血控制及 5 天內止血率,於死亡率及嚴重副作用方面則沒有差異。另外非選擇性 β 接受器阻斷劑合併內視鏡結紮術治療,也發現比單獨使用藥物或內視鏡治療更能改善再出血率,因此可作為次級預防的建議治療。

結論

胃食道靜脈曲張出血是肝硬化常見且嚴重的併發症之一,常會造成社會及醫療資源的損耗,更威脅著國人健康,因此在醫療技術進步的現在,除積極改善急性出血期引起的死亡率及再出血外,更應從預防勝於治療的觀念著手,來降低靜脈曲張的產生。

( 嘉義長庚紀念醫院藥劑科藥師 張美枝、張展維、鄭奕帝 )