摘要
食物與藥物的交互作用在多年前就已經被注意了，而其中最廣為大家所知的便是葡萄柚汁與藥物間的交互作用；近年來由於新的藥動學技術與更多的臨床證據下，對葡萄柚的交互作用有了新的認知；其中常被提到不可與葡萄柚汁併用的鈣離子阻斷劑，僅 felodipine 被認為會實質上造成臨床影響，因此 felodipine 不能與葡萄柚汁併用，其他的鈣離子阻斷劑是可以與葡萄柚汁併用的。本文將以實證及臨床的方面來討論及更新多種藥物與葡萄柚汁交互作用，並以表格方面呈現許多結果，方便讀者的應用。
前言
由於葡萄柚汁富含維他命C、纖維素、鉀離子且低熱量，因此在國外可是非常流行健康食品，也因此被美國心臟協會列為推荐的食品。然而在西元 1989 年，人們開始注意到某些藥品與葡萄柚汁一起使用會增加藥品的效果，有些藥品甚至會增加 2~3 倍的血中濃度。這個交互作用的發現主要是因為當初為了測試酒精與藥物的交互作用時，以葡萄柚汁來當作矯味劑時，才被發現的。也由於這個發現，引起許多學者開始進一步著手研究葡萄柚汁與藥物之間的交互作用。本文亦針對想繼續使用葡萄柚汁的病人提出一些開立處方建議，讓病人可以不用因為需要服藥而改變生活型態。
藥理學機轉
藥品在人體的代謝主要是經由肝臟 cytochrome P450 系統，因此只要是干擾 cytochrome P450 系統的藥品，便有可能會與其他藥品有交互作用。然而葡萄柚汁與藥物之間的交互作用又是與常見的藥物交互作用不同，葡萄柚汁裡的成分主要是抑制遠端小腸黏膜上的 CYP 3A system (主要指CYP 3A4 和 3A5 )；大部分口服藥物便是在小腸這個部位吸收進入全身循環，因此在此抑制了藥物的代謝便會增加藥物的身體可用率，如圖一所示。葡萄柚汁的成分中以 furanocoumarins 這類最易影響到小腸的 CYP 3A system 。至於一般人每日飲用 8~12oz 的葡萄柚汁時，CYP 3A system濃 度將在 4 小時之內減少 47%，效果可能維持至少 24 小時，大約要 72 小時才可以完全恢復原有的 CYP 3A system 濃度。
圖一 口服藥物與葡萄柚汁交互作用流程圖
基於以上的概念，歸納出三點會與葡萄柚汁產生交互作用的必要條件：
⑴ 併用藥物須是由 CYP3A 代謝。
⑵ 併用藥物是為口服使用。
⑶ 併用藥物的身體可用率非100%且進入全身循環前會被腸道 CYP3A 所代謝。
藥物交互作用的實驗設計
以實驗室數據 ( area under the plasma concentration-time curve, AUC ) 來代表藥物在體內的藥動學參數，AUC0 代表對照組，為單一藥物的 AUC；AUC1 為實驗組，為藥物和葡萄柚汁合併使用時的 AUC。最後以 AUC ratio 評估兩個藥品是否具有藥動學上的交互作用：
⑴ Equation 1： AUC ratio = AUC1 / AUC0。
⑵ 當 ratio = 1，表示無交互作用；ratio < 1，表示為酵素誘導 ( enzyme induction )；ratio > 1，表示為酵素抑制 ( enzyme inhibition )；如表一所示。
表一 藥動學上對酵素抑制程度的解釋
| Categorization of inhibitory drug interactions | |
| AUC ratio | Description of inhibition |
| >1.25 | Negligible |
| ≧1.25 and <2.0 | Weak |
| ≧2.0 and <5.0 | Moderate |
| ≧5.0 | Strong |
統計與臨床上的意義
由於藥動學上的交互作用最後不一定會造成臨床上病人療效的差異，因此要評斷臨床上的交互作用就得參考 exposure – response relationship，即藥效學上的評估了。譬如同一個 AUC ratio 在不同藥品上，所代表的臨床意義將會不同。例如：若 AUC ratio = 1.5 發生在一般的 NSAIDs 上，將不被認為是一個重要的交互作用；但若發生在治療範圍狹窄的藥物上，如 warfarin，將被認為是一個重要的交互作用，而且須建議避免同時使用。
藥動學與藥效學評估結果
表二中依交互作用的嚴重程度歸納出三類：
⑴ Category A：交互作用在臨床上幾乎可以忽略。病人是可以正常飲用葡萄柚汁，無須擔心交互作用。
⑵ Category B：交互作用是有可能發生的。但不需要刻意避免葡萄柚汁的使用；唯需注意藥物的療效是否有增加。
⑶ Category C：統計上確實會造成藥物交互作用。基於安全的考量就必須避免葡萄柚汁的使用或是改用同類藥中較少交互作用者。
因此表二、表三中列出各類藥物交互作用的嚴重程度，可以給予臨床作業者提供一些參考。表中需要注意的是，常用的鈣離子阻斷劑中僅 felodipine 被列在 Category C，基本上是不可與葡萄柚汁併用的；至於其他常用的鈣離子阻斷劑則都是 Category A，可以正常飲用葡萄柚汁；另外需注意的是在抗憂鬱藥中 buspirone 與降血脂藥的 simvastatin 也都是Category C。有了以上的原則，我們可以簡單的記住 felodipine、buspirone、simvastatin 都是不可與葡萄柚汁併用的。如此可以讓藥師在臨床服務上更有效率。
表二 藥物與葡萄柚汁交互作用的臨床意義
| Summary of prescription drug interactions with grapefruit juice categorized based on likelihood of clinical importance | ||||||||
|
|
|
||||||
| Macrolide antimicrobials | ||||||||
|
||||||||
| Sedative-hypnotics and anxiolytics | ||||||||
| alprazolam | triazolam | buspirone | ||||||
| quazepam | midazolam | |||||||
| diazepam | ||||||||
| Other psychotropics drugs | ||||||||
| clozapine | ||||||||
| fluvoxamine | ||||||||
| haloperidol | ||||||||
| methadone | ||||||||
| sertraline | ||||||||
| Calcium channel antagonists | ||||||||
| amlodipine | nisoldipine | felodipine | ||||||
| diltiazem | ||||||||
| nicardipine | ||||||||
| nifedipine | ||||||||
| nimodipine | ||||||||
| verapamil | ||||||||
| Antiarrhythmics | ||||||||
| amiodarone | ||||||||
| quinidine | ||||||||
| Statins | ||||||||
| atorvastatin | lovastatin | simvastatin | ||||||
| pravastatin | ||||||||
| Anticonvulsants | ||||||||
| phenytoin | carbamazepine | |||||||
| Immunosupressant | ||||||||
| Cyclosporine | ||||||||
| Antiretrovirals | ||||||||
| amprenavir | ||||||||
| indinavir | ||||||||
| saquinavir | ||||||||
| Hormones | ||||||||
| ethinylestradiol | ||||||||
| 17β-eatradiol | ||||||||
| prednisone | ||||||||
| methylprednisolone | ||||||||
| l-thyroxine | ||||||||
| Other drugs | ||||||||
| acebutolol | ||||||||
| digoxin | ||||||||
| glyburide | ||||||||
| omeprazole | ||||||||
| scopolamine | ||||||||
| sildenafil | ||||||||
註 ① 少用藥品，如：antimalarial and antiparasitic、以及下市的藥品和在美國無許可證的藥品都沒有納入這個表格。另外葡萄柚汁 ( 正常濃度 ) 飲用量為每日 8~12 oz。
註 ② 此表主要是由人體試驗的藥動學資料衍生而來，因此可當作較具有實證的資料。
表三 藥物交互作用的實證
| Key recommendations for practice | ||
| Clinical recommendation | Evidence rating | Comments |
| Patients should discontinue grapefruit consumption for 72 hours before use of a drug that may interact with it. | c | The potential for a grapefruit-drug interaction persists for up to 72 hours according to one study. |
| Potential grapefruit-drug interactions cannot be avoided by separating times of medication administration and grapefruit consumption. | c | Studies have shown that consuming 8 oz of grapefruit juice may decrease the concentration of intestinal cytochrome P450 3A4 by 47 percent for 24 to 72 hours. |
表四為臨床上使用時的開方指引，對於有可能造成藥物交互作用的藥品，都會列出建議的替代用藥。對於一般的藥師則可專注在 antiarrhythmics、calcium channel blockers、statins 此三類常用的藥品，對於這三類藥品的替代用藥可以多加詳記，以方便在臨床上的應用。
表四 臨床上併用時的對策，使用較少交互作用的取代藥
| Grapefruit-Drug interactions and alternative therapies | |||||||||||||||
| Drug class | Drugs potentially affected by grapefruit | Effects of interaction | Alternative treatments | ||||||||||||
| antiarrhythmics | amiodarone disopyramide quinidine |
|
|
||||||||||||
| Calcium channel blockers |
|
Increased plasma concentration may lead to flushing, peripheral edema, headaches, tachycardia, symptomatic hypotension, and myocardial infarction in rare cases. |
|
||||||||||||
| Statins |
|
Increased plasma concentration may cause headaches, gastrointestinal complaints, hepatic inflammation, and myopathies. |
|
||||||||||||
| Immunosuppressants | cyclosporine tacrolimus | Increased drug exposure without effects on peak concentration may cause increased adverse events or toxicity evidenced by renal toxicity, hepatic toxicity, and increased immunosuppression. | No alternatives available | ||||||||||||
| Protease inhibitors | saquinavir | Increased plasma concentrations may cause increased side effects such as headache, fatigue, insomnia, and anxiety. |
|
||||||||||||
結論
葡萄柚汁的交互作用在臨床上雖然已被注意很久，但藉由更新的資料佐證，我們可以提供給病人更多的選擇，而不是一昧的要求病人停止使用葡萄柚汁。對於醫院的其他工作夥伴，我們可以提供更多、更確切的資料讓臨床醫師有更多的選擇。對於藥師同仁而言更精簡的資料，不僅可以提高資料的應用性，也可以降低藥師的負擔。
( 雲林長庚紀念醫院藥劑科藥師 林嘉慶 )
