摘要

目前全球大約有二千六百萬人口罹患阿茲海默症,在台灣大約也有六萬人左右受此病症的困擾。其主要病徵包含記憶喪失、無法操作熟悉事物、說重複的話、判斷力異常、睡眠障礙、情緒及行為改變。大多數的文獻報告顯示,它可能涉及複雜的病理路徑如:腦內膽鹼物質分泌量減少、麩胺酸毒殺神經細胞、β 澱粉樣蛋白 ( beta-amyloids protein, Aβ ) 沉積、基因結構改變等假說論。到目前為止臨床上尚未有根治的方法。不過,近年來,許多藥廠或各國研究團隊,正積極研發抗阿茲海默症的 BACE ( β-site amyloid precursor protein eleaving enzyme ) 抑制劑與 β 澱粉樣蛋白 ( Aβ ) 免疫療法,期盼不久的將來,新治療藥上市後能夠有效地預防或根治阿茲海默症。

前言

學習與記憶是生物體腦結構中將所習得的經驗記憶儲存的一種基本能力,使其個體適應環境進而能夠生存。倘若此種基本功能喪失,則會使生物體在生活上產生困擾,甚至出現物種生存的危機。在臨床上,失智症 ( dementia ) 是一種非特定因素之病症,其病因包含各類腦損傷或神經退化等,通常需半年以上的診斷。在多種類型失智症中,又以阿茲海默症 ( Alzheimer’s disease, AD ) 最常見,由於罹患 AD 對象,大多是六十五歲以上老人,因此俗稱老年失智症。

阿茲海默症流行病學

目前文獻研究估計,目前全球罹患 AD 人數約二千六百萬人,若到了2050年時可能會增加到一億人以上。在台灣方面,依據2007年行政院主計處調查報告中指出,年滿六十五歲以上的老人約兩百二十八萬五千多人,若依失智症盛行率4-6%計算 ( 台灣失智症協會,2004 ),則推估目前台灣失智症者大約有十萬人口,其中屬 AD 患者大約也有5-6萬人左右。

AD 是一種腦部認知功能退化疾病 ( degenerative diseases ),臨床研究失智症的行為與心理狀態 ( behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD ) 中發現,初期症狀為包括學習記憶、語言表達、空間認知等等都會逐步衰退,最後生活自理能力都無法解決而需要他人的協助。AD 患者亦常伴隨情緒、睡眠問題、甚至有精神病狀 ( 尤其以冷漠、抑鬱、情緒起伏等症狀最常見 ),無形中造成家庭社會的一種負擔。

病因

㈠ 乙醯膽鹼之代謝

早在五十年前,許多研究報告顯示,腦內乙醯膽鹼 ( acetylcholine, Ach ) 濃度、活性與認知過程有關,若給予膽鹼性受體拮抗劑 ( cholinergic antagonists ) 如 atropine、scopolamine 時,會降低學習;反之,若給予乙醯膽鹼酯酶 ( acetylcholinesterase, AChE ) 抑制劑如 physostigmine,則有助於提升學習能力。另外,當記憶損傷時,ACh 活性也會降低 60%-90%。由此可見,腦內乙醯膽鹼銳減假說,在 AD 的病因中佔有很重要的因素。不過,目前有關乙醯膽鹼對於腦記憶區之固化過程尚未有定論,因此,腦記憶如何鞏固之迷團,尚待持續研究。

㈡ 麩胺酸毒殺神經細胞

中樞神經系統中存在興奮性傳遞物質-麩胺酸 ( glutamate )。1973年,有學者利用高頻率電刺激海馬迴,其神經軸突釋放 glutamate,活化突觸後神經細胞膜上的 NMDA 與 AMPA 接受體,進而發現長期增益 ( long-term potentiation, LTP ) 現象。LTP 是一種神經突觸學習方式,常被運用於研究學習記憶模式中。不過,另有文獻研究發現,AD 病人認知功能惡化是因為 glutamate 過度興奮 NMDA 接受體,促使過量鈣離子內流而損傷神經細胞。因此,目前臨床上已有非競爭性 NMDA 接受體拮抗劑-memantine 上市,其能降低 glutamate 毒殺細胞作用而改善 AD 患者認知功能。

㈢ 澱粉樣蛋白假說

Glenner 與 Wong 兩位科學家自 AD 患者的腦膜血管中,分離出澱粉樣蛋白 ( beta-amyloids protein, Aβ ) 成分。Aβ源自於腦中一種自然產物 ”澱粉樣前驅蛋白” ( beta-amyloid precursor protein, β-APP )。當腦老化時,β-APP 會被 BACE ( β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme, BACE ) 酵素切割。BACE 酵素又可分為 α-secretases、γ-secretases 及 γ- secretases,若 β-APP 經 γ-secretases 與 γ- secretases 切割後,則會產生出來不同長度的「Aβ」,而在所有「Aβ」中,又以「Aβ 42」佔較高比率。形成的 Aβ 斑塊 ( plaques ) 會沉積在海馬迴或皮層灰質區的腦細胞內,而且使神經纖維會產生纏結 ( neurofibrillary tangles, NFT ) 現象。

㈣ 基因突變

基因突變引起 AD,目前大多數研究認為與 APP、早老素 ( presenilin ) 以及 apolipoprotein E ( APOE ) 等基因有關。其中早老素又可分為早老素-1 ( PSEN-1 ) 與早老素-2 ( PSEN-2 ),其分別位於人類第 14 與第 1 對染色體,研究發現這兩種基因型態突變時易引起早期性 AD。而 APOE 基因是位於人類第19對染色體,它是由299個胺基酸所組成的一種脂蛋白,研究指出 APOEε4 等位基因易與極低密度脂蛋白 ( very-low-density lipoproteins, VLDLs ) 結合,而降低血中脂肪代謝,因此罹患心血管與 AD 疾病的風險也會較大些。不過,並不是帶有 APOEε4 基因者就一定會發病,由此可見有關 AD 致病基因可能牽涉極複雜的病理路徑,所以需要更多的直接證據才能證明。

診斷

㈠ 認知性測試

目前臨床診斷 AD 病人的認知功能 ( cognitive testing ) 檢測法有:簡式精神狀態量表 ( mini mental state examination, MMSE )、認知能力篩檢工具 ( cognitive abilities screening instrument , CASI )、臨床失智評估量表 ( clinical dementia rating, CDR ),以方便臨床精神科醫師與心理師,在評估病人所表現出來的認知、記憶、語言、注意力、動作、計算、行為能力以及疾病時,能正確判斷患者的嚴重程度。

㈡ 醫學影像系統檢查

一百年前,Alois Alzheimer 就已利用顯微影像法 ( imaging ),發現 AD 患者腦部有老化斑塊和神經纏結現象。現在,臨床上更利用新的醫學成像系統觀察腦部,經由如單光子放射電腦斷層掃描 ( positron emission tomography, PET ),發現在腦中扮演記憶之重要區域如:大腦皮質 ( cerebral cortex )、海馬迴 ( hippocampus )、基底前腦 ( basal forebrain )、杏仁核 ( amygdale )、紋狀體 ( striatum ),因澱粉樣蛋白大量沉積而造成神經元凋亡 ( apoptosis ),使神經傳導受到阻礙。此外,透過電腦斷層掃描 ( computed tomography, CT ) 或核磁造影 ( magnetic resonance imaging, MRI ),發現80%-90% AD 患者腦內海馬迴體積有明顯減少現象。

臨床治療 AD 藥物與開發新藥

㈠ 臨床治療 AD 藥物

⑴ 膽鹼酯酶抑制劑 ( cholinesterase inhibitors, CHEI )

CHEI 可阻斷膽鹼酯酶 ( cholinesterase, CHE ) 分解乙醯膽鹼 ( acetylcholine ) ,進而增加腦內乙醯膽鹼 ( acetylcholine ) 含量,改善輕微至中等 AD 認知症狀。目前已上市 CHEI 藥物:donezepril、rivastigmine、galantamine、tacrine、metrifonate ( 表一 ),但臨床發現除了易有噁心、嘔吐、腹瀉、頭痛、食慾減低、暈眩等副作用之外,服用一年後病情仍有惡化現象。

表一 已上市 CHEI 藥物

學名 常用商品名 用法
donezepril Aricept 每天睡前口服 5 mg,持續 4-6 週後增加至 10 mg/天
rivastigmine Exelon 每天兩次,每次口服 3-6 mg,2 週後增加至 6 mg/天
galantamine Razadyne 每天兩次,每次口服 4 mg,2 週後增加至 16 mg/天
tacrine Cognex 每天四次,每次飯前口服 10 mg
metrifonate Bilarcil 每天一次,每次口服 30 mg

 

⑵ NMDA 接受體拮抗劑 ( NMDA receptor antagonist )

目前已核准上市的 NMDA 接受體拮抗劑 memantine ( Witgen ),每天口服 5-10 mg,可治療中重度及重度 AD,另可防止創傷性腦部受損 ( traumatic brain injury, TBI ) 所引起的神經性損害。美國匹茲堡大學醫學院精神內科 2009 年曾發表一篇研究,其針對臨床上 943 位 AD 患者做長期性的神經系統評估、體格檢查以及用藥後改善情況。此份報告在不同藥物治療模式中發現,若是長期給 AD 患者服用 memantine + CHEI,其延緩 AD 惡化效果比單獨服用 CHEI 更佳,這透露出需藉由 memantine 作用才能大大改善 AD 病情。從以上臨床研究報告顯示,似乎更加印證 AD 的病因與 NMDA 受體過度興奮有著高度關聯性。

⑶ 抗氧化劑 ( anti-oxidative agents )

大約在三十年前,研究有關老化或引起疾病的多數科學家紛紛提出有關”抗氧化防細胞病變”之理論,並積極尋找能達治病的天然抗氧化劑,也因此抗氧化劑在保健產品擁有相當優勢的市場需求。雖然,抗氧化劑具有保護細胞作用,但 Miller 學者卻發現,AD 患者每日服用 400 IU 維生素 E,不但無法改善甚至還可能增加心血管發病率。另有研究指出維生素 C、類胡蘿蔔素 ( carotenoids, CAR ) 類、銀杏 ( ginkgo biloba ) 萃取液等對 AD 也具療效,但這部分結果尚未獲得一致認同,因此仍須再多加研究才能驗證。

㈡ 開發新藥 – BACE 抑制劑與 Aβ 疫苗

許多研究團隊目前正積極研發治療 AD 的新藥,如:BACE 抑制劑 ( BACE inhibitors, BACEI ) 製劑 CTS-21166,已進行臨床實驗第一期,持續靜脈注射數週後,具有明顯降低血漿中 Aβ 達 80% 效果。此外,自1999年發現 Aβ 免疫療法 ( Aβ immunotherapy ),許多藥廠陸續開發一些 Aβ疫苗,其可分為主動與被動免疫 ( active and passive vaccination ),多數已進入臨床試驗第 1-3 期 ( 表二 ),期盼不久的將來,新治療藥上市後能夠有效地預防或根治 AD。

表二 臨床開發 Aβ 疫苗

分類 研發廠商 製劑名稱 Aβ epitope 給藥法 治 AD 目標 臨床試驗階段 試驗開始~預計結束日期
active vaccination Janssen / Wyeth (Elan) ACC-001-ALZ-2001 N-terminus I.M. 輕度~中度 第2期 Jan 2011~ Aug 2014
  Novartis CAD-106 N-terminus S.C. 輕度 第2期 Oct 2008~Nov 2010
        I.M. 輕度 第2期 Mar 2010~Jan 2013
  Merck V950-001 Conformational I.M. 輕度~中度 第1期 Apr 2007~Mar 2012
passive vaccination Janssen / Wyeth (Elan) bapineuzumab and AAB-001 and ELN115727 N-terminus I.V. 輕度~中度 第1-3期 Dec 2007~Jun 2015 ( 分別有 18 個試驗進行中 )
    bapineuzumab (AAB-001-SC-ALZ-2003) N-terminus S.C. 輕度~中度 第2期 Dec 2010~Aug 2014
  Eli Lilly / Company solanezumab ( LY2062430 ) Centraldomain I.V. 輕度~中度 第2-3期 Sep 2008~Jul 2014 ( 分別有 5 個試驗進行中 )
  Weill Medical College of Cornell University /  Baxter BioScience Gammaguard IVIg –mix I.V. 輕度~中度 第3期 Feb 2006~Apr 2010
  Pfizer / Rinat RN1219 ( PF-04360365 )   I.V. 輕度~中度 第1-2期 Mar 2007~Aug 2011 ( 分別有 7 個試驗進行中 )
  Hoffmann-La Roche gantenerumab (R-1450) N-terminus + centraldomain S.C. 對早期性AD 第2期 Nov 2010~Apr 2015
  Eisai / BioArctic BAN2401 Protofibrils I.V. 輕度~中度 第1期 Aug 2010~Oct 2012
  GlaxoSmithKline GSK933776A   I.V. 輸注 輕度 第1期 Mar 2007~May 2011

 

生活照護

AD 患者有短期記憶喪失、理解能力變得薄弱以及反應遲緩等心智漸進式退化問題,因此,與病人維持良好溝通、細心照護及生活輔導等乃是看護者的重要工作。在協助病人建立一個適合病人既簡單又安全的生活常規的同時,也要顧及病人尊嚴,避免不必要的爭執與日常生活改變。此外,病人也常有睡眠障礙,如安排病人做適度規律性運動、鼓勵患者參與社區活動以及飲食清淡等,皆有助於延緩症狀發生。

結語

當社會人口結構逐漸走向高齡化時代,我們應當及早去重視失智症人口遽增的問題。雖然,目前臨床上在控制 AD 認知方面已有 CHEI 及 NMDAR 拮抗劑等治療藥物,但大多只是延緩病症。因此,目前當務之急應呼籲相關政府單位積極制定失智症防治與完善醫療照顧計畫,並期待藥廠所研發的新藥:BACEI 與 Aβ 疫苗上市後,能夠帶給失智症者有更好的治療選擇,進而減輕家庭、社會與國家成本負擔。

( 新生醫護管理專科學校藥理學講師 沈郁芳 )