探討黃斑部病變及其治療趨勢

摘要

在開發中國家，老年黃斑部病變(AMD)是導致老年人口不可逆眼盲的主要原因。AMD主要有乾式和溼式兩種型式，其病理包含四個主要過程：脂褐質的生成、隱結的生成、局部發炎反應以及新生血管的產生。常用來診斷AMD的方式為眼底螢光血管攝影(FAG)及循血綠(ICG)攝影。在90年代，光凝固雷射是唯一能夠治療濕性AMD的方法，但在治療5年內，約有一半的患者其新生血管會再度復發。近年來以經瞳熱療雷射(TTT)與光動力療法(PDT)為較有效治療溼式AMD方法。此外，對抗AMD尚有抗血管生成療法，該療法是利用抗血管內皮生長因子製劑(anti-VEGF agents)來達到緩解與治療的效果，臨床上常用的藥物包括：pegaptanib (Macugen^®)與bevacizumab (Avastin^®)。在營養的運用與補充上，葉黃素和玉米黃素對於AMD患者扮演很重要的角色，藉由它們的抗氧化作用以及吸收光線中對黃斑部有害的藍光。目前AMD合併治療趨勢包括：PDT、抗血管生成療法以及營養補充療法的相互配合。

前言

老年黃斑部病變(age-related macular dgeneration, ARMD, AMD)是造成開發國家60歲以上老年人喪失視力的主因。此種疾病主要分為乾性及濕性兩種形式，乾性AMD (dry, non-exudative AMD)其視力受損主要因素歸咎於視網膜色素上皮層(retinal pigment epithelium, RPE)產生隱結(drusen)，導致視力的退化；而濕性AMD (wet, exudative AMD)發病過程的主要特徵為脈絡膜新生血管生成(choroidal neovascularisation, CNV)，其特性乃脈絡膜形成不正常的血管增生，此種異常增生的血管容易破裂出血，造成活動性的病變，經由不斷地惡化導致視力減退。

AMD的病理與分類

造成AMD的病理機轉乃是個複雜的過程，圖一概要地描述發展為AMD的四個主要過程，包含：(1)脂褐質(lipofusin)的生成。(2)隱結的生成。(3)局部發炎反應以及(4)新生血管的產生。

圖一 四個主要形成AMD病理機轉的過程

POS：photoreceptor outer segment光接受器外節

RPE：retinal pigment epithelium視網膜色素上皮層

CFH：complement factor H補體H因子

分類上，乾性AMD在黃斑部上的細胞呈現緩慢性地萎縮(圖二) ，於RPE上產生隱結，造成視力緩慢性地退化。而濕性AMD由於從脈絡膜產生新生血管，當其往上延伸至黃斑部時，使得視網膜感光細胞無法平整的排列，造成感光細胞受光之後產生凌亂的影像，此時患者便有影像扭曲、歪斜的情況發生；且這些異常增生的血管管徑構造不良，容易破裂造成出血，初期僅侷限於RPE，當發生在黃班部時，將加速中央視覺上的缺失(圖三) ，嚴重時血液將可能流入玻璃體，造成玻璃體出血，最終造成視力永久性喪失。這種濕性AMD的病灶深且容易出血，往往佔據的面積很大且損害中心視力最重要的中心凹，在治療上相當的棘手。

圖二 乾性AMD在後期階段出現隱結特徵：眼底彩色血管造影(左圖)與眼底螢光血管造影(右圖)

圖三 濕性AMD典型出現增生的脈絡膜新生血管：眼底彩色血管造影(左圖)與眼底螢光血管造影(右圖)

AMD的診斷

由於黃斑部的病變位置是在眼底的中央部位，因此醫師診斷此疾病必須深入眼底檢查，常利用眼底螢光血管攝影(fluorescein angiography, FAG)及循血綠(indocyanine green, ICG)攝影兩種檢查方式；而阿姆斯勒方格(Amsler chart)檢查法則是適合病患自我檢查的方式。

一、阿姆斯勒方格檢查法

這是種容易、方便且適合病患自我檢查的方法，對於疑是濕性AMD的患者可幫助發現早期症狀；如果已是濕性AMD患者，則可了解自我視力變化情況(是否有嚴重惡化情況發生)，但此種檢查方式並無法取代醫院的眼睛與視力檢查。Amsler chart乃一張橫線與直線交織成的方格紙，其正中心有一個較大的黑點，用於患者眼睛聚焦的中心(圖四)。其使用方式為：(1)將方格紙放在視平線30cm之距離，光線須充足及平均。(2)如日常有配戴眼鏡者，則配戴原有眼鏡進行檢查。(3)用手蓋著左眼，右眼凝視方格表中心黑點。(4)左眼重複以上步驟檢查。

圖四 Amsler chart (左圖)、具CNV陽性反應症狀患者所看到的Amsler chart (右圖)

若有脈絡膜新生血管的陽性反應者，則會有以下情況發生：(1)線條彎曲、不清楚或顏色較黑、較淡。(2)無法對方格紙的中心點固視。(3)直線斷裂不連續、甚至某區域線條模糊不清或消失。如果有以上陽性反應症狀則代表是黃斑部病變的警訊，應儘快找眼科醫生做進一步的檢查。

二、眼底螢光血管攝影(FAG)

FAG乃由病患血管打入螢光顯影劑，當螢光劑通過眼底血管時，將特定波長的藍光投射進入眼底，螢光劑受到特殊波長的光線激發後，會釋放出波長較長的黃綠光，利用特殊的底片可以接收這些黃綠光。因此可藉由判讀底片上接收光線的分佈與表現，有助於疾病的了解。FAG檢查法對於AMD的診斷價值在於：(1)首先，它可釐清患者是否真有黃斑部病變。(2)若發現病變，可由CNV之有無而鑑別其為濕性或乾性AMD。(3)最後可確切定位CNV的位置。

三、眼底循血綠(ICG)攝影

ICG一般是在FAG無法做出確切診斷，而對CNV有高度懷疑時所作之檢查。當黃斑部病變大量出血或視網膜積水時，則須利用ICG找出CNV的確切位置。而ICG較FAG優良的地方在於：(1)可與血液中蛋白質結合，因此不會由脈絡膜微血管滲漏出去，有助於CNV之顯影。(2)受激發所釋放的波長較長，接近遠紅外光，能夠穿透色素性上皮和脈絡膜。(3)較不會被血紅素所吸收，比螢光劑穿透力更佳。(4)安全、副作用少，病人較易接受。但須注意的是ICG試劑含有碘，故對碘有過敏反應病史的患者，須小心使用。

AMD的治療發展趨勢

用來治療AMD的方法包括：(1)光凝固雷射(laser photocoagulation)。(2)經瞳熱療雷射(transpupillary thermotherapy，TTT)。(3)光動力療法(photodynamic therapy，PDT)。(4)抗血管生成療法(antiangiogenic therapy)。(5)營養補充療法與(6)合併療法。

一、光凝固雷射

在1990年代，光凝固雷射是唯一能夠治療濕性AMD的方法。此種療法乃利用高能量可見光燒灼病灶，造成組織凝固的方式來達到治療的效果，但療程中往往會傷及附近正常感光細胞，造成視力嚴重退化，且在治療5年內，約有一半的患者其新生血管會再度復發。

二、經瞳熱療雷射(TTT)

TTT乃利用810nm的遠紅外光(能量低、照度低)，以光生熱的熱療方式進行60秒療程，因病灶溫度升高緩慢，故較傳統雷射(高能量、0.5秒療程)來的安全。對於治療不佳或復發的病患，可採用適合的能量再次進行治療。但由於個人疾病不同與種族色素上皮層吸收熱能力亦不同，因此最大問題在於理想的治療閾值很難評估。

三、光動力療法(PDT)

PDT須配合使用verteporfin(Visudyne^®)的新型雷射治療方式。Visudyne是目前FDA(於2000年4月)唯一核准的光敏感藥物1，此種藥物有兩項特性：只會對特殊波長的光線產生光化學反應；只會聚積在脈絡膜新生血管，它的作用機轉是利用對血漿中LDL的高度親和能力，而由於新生血管膜上富含LDL受體，因此visudyne可以選擇性的聚集在新生血管內。當使用689nm的遠紅光照射時，會導致光化學反應，產生高破壞性的單氧自由基，引發新生血管組織的破壞，而此光化學反應只發生在新生血管內，因此可選擇性的閉合新生血管膜而不至於傷害到其他正常組織2,3。PDT的優點是使用689nm的光線照射83秒，造成50 J/cm²的光能量，此種療程無須評估患者的病況，適用於每位患者。

四、抗血管生成療法

濕性AMD患者之所以會有CNV的產生，其中一個主要因子是由於色素上皮會分泌血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，此種VEGF有兩種效果：使血管通透性增加(利於白血球及抗體滲透血管壁，修復發炎傷口)以及促進脈絡膜新生血管生成(此為濕性AMD的主要病因)，因此抗血管生成療法試劑便(anti-VEGF agents)是阻斷各種CNV的增生途徑，來達到治療AMD的效果，其中包含：(1)pegaptanib (Macugen^®)。(2)ranibizumab (Lucentis^®)。(3)bevacizumab (Avastin^®)與類固醇藥物anecortave (Retaane^®)。

(一)、Pegaptanib

Pegaptanib於2004年12月經FDA核准用來治療AMD，它是一個選擇性的RNA適體，用來抑制VEGF。根據研究結果用來治療各種階段的濕性AMD均有良好的效果。一般治療劑量為0.3mg，每六星期眼底注射給藥，療程為兩年。其序列與二級結構如圖五所示。

圖五 Pegaptanib的序列與二級結構

(二)、Ranibizumab

Ranibizumab於2006年6月經FDA核准用來治療AMD，它是一個被設計來治療AMD的單株抗體藥物。一般治療劑量為0.5 mg，每四星期眼底注射給藥，療程為一年，大部分的患者能夠保持現有視力，少部分患者視力甚至進步改善。Ranibizumab禁用於高血壓病患，臨床試驗中最常被報告的副作用，包括結膜出血、眼睛痛、玻璃體漂浮物、眼內壓升高與眼內發炎。

(三)、Bevacizumab

Bevacizumab一開始是被設計來對抗血管新生腫瘤的單株抗體藥物，在2004年2月FDA首先核准用來治療大腸直腸癌患者，其機轉主要可選擇性地結合VEGF，藉而阻止VEGF與內皮細胞上的受體結合，其治療方法為每14天以靜脈輸注方式給予5mg/kg。

而bevacizumab用來治療AMD是屬於off-label use(非適應症療法)，在2005年開始有超過100篇以上的文獻，分享其用於眼科上的治療經驗，其給藥方式乃是將bevacizumab注射入眼睛玻璃體內，其劑量約為癌症使用劑量的1/300~400，通常每四個星期定期給予，須注意的是利用玻璃體內注射給藥，可能造成的併發症包括了眼壓上升或過低、視網膜或角膜損傷、白內障、視網膜剝離、出血及眼內炎等。治療的目標是防止患者視力持續的損傷，有些患者在治療後可恢復部分視力，但這並不代表能完全恢復視力，並且也不表示能夠防止疾病造成視力持續退化。

(四)、Anecortave

Anecortave是一種類固醇藥物，可藉由抑制發炎反應，來減少色素上皮層分泌VEGF。治療方式是給於15 mg的劑量，利用管狀裝置裝在眼睛的後半部，長期持續輸送給藥。可大幅減少濕性AMD病人視力嚴重的損失。文獻上指出使用anecortave搭配PDT的治療方式效果較為顯著。

五、營養補充療法

營養的運用與補充對於AMD患者扮演很重要的角色，攝取適當的維他命C、E、β胡蘿蔔素、氧化鋅及氧化銅對於乾性AMD患者的視力缺失有相當地幫助，眼科醫師普遍推薦攝取這些營養補充品。一項針對55~80歲的AMD患者研究(The Age Related Eye Disease Study，AREDS)建議每日應當攝取的AREDS營養處方，包含：維他命C 500mg、維他命E 400IU、β胡蘿蔔素15mg、氧化鋅80mg以及氧化銅2mg。

類胡蘿蔔素中的葉黃素(lutein)和玉米黃素(zeaxanthin)對於AMD患者也是有益處的，它們是屬於同質異構物。當飲食中這兩種色素經由吸收進入血液循環，會囤積在視網膜黃斑部，因此被稱作黃斑部色素(macular pigment, MP)，屬於黃斑部的組成保護物質，它們對於眼睛保護的機制主要是藉由吸收對視網膜有害的藍光，且同時扮演抗氧化物質的角色，可預防自由基所引起的氧化傷害。葉黃素的建議劑量為6mg/day，人體並無法自行製造MP，唯一來源是經由食物吸收。

六、合併療法

目前AMD的治療趨勢，朝著使用合併療法來增進患者的視力、治療次數的減少以及醫療費用的降低，其中可採行的方法包括：PDT、抗血管生成療法以及營養補充療法的相互配合。

結論

AMD是西方國家老年人喪失視力的主因，初期造成的視力影響通常不被患者所注意，直到病程進展到嚴重階段或雙眼皆出現病變為時已晚，因此定期檢查及早發現病變是非常重要的。近年來使用PDT及抗血管生成療法使得在治療上快速地進步，但負擔的醫療費用卻相當的高昂(如表一、二所示) 。合併性的療法除了治療新生血管的增生與破裂出血，還能保有患者現有的視力，防止繼續惡化，乃是目前治療AMD的主流。

表一 各國AMD患者逐年增加的財政負擔

表二 對於各種AMD治療的花費比較

( 國軍臺中總醫院藥劑科藥師 謝永宏、劉孟基、陳俊源 / 國軍臺中總醫院醫師 廖俊正 )